boris_zherlygin (boris_zherlygin) wrote,
boris_zherlygin
boris_zherlygin

Categories:

Болезнь Паркинсона, торчки, синтетические опиоиды, окислительный стресс и гербициды

Детоксикация и развитие функциональных возможностей клеток черной субстанции спасают от «Паркинсона», но до осознания необходимости этих действий дорастут не все. Читайте книгу «Я знаю, как спастись от болезней» и это - https://vk.com/club91717258, если жить хотите.



Оригинал взят у lamecame в Болезнь Паркинсона, торчки, синтетические опиоиды, окислительный стресс и гербициды
Болезнь Паркинсона, или дрожательный паралич – заболевание, сопряженное с гибелью дофаминовых нейронов в участке мозга, который называется «черная субстанция». У больных развивается тремор, нарушается осанка и походка, замедляются движения, а в тяжелых случаях люди не могут двигаться вообще. Некоторые больные говорят, что у них еще и замедляется ход мыслей.
Оливер Сакс очень увлекательно и подробно описал состояние людей с болезнью Паркинсона в книге «Пробуждения», а еще по этой книге снять очень интересный фильм с тем же названием.
От себя я хочу добавить, что в этом семестре у меня был практикум по физике, который вела женщина, по-видимому, страдающая болезнью Паркинсона. Она сильно сутулилась, шаркала ногами при ходьбе, у нее сильно дрожали руки и нижняя челюсть, а время от времени вываливался язык. Я думаю, что болезнь Паркинсона доставляет ей много неудобств.
Существует неполное соответствие между паркинсонизмом и болезнью Паркинсона. Паркинсонизм – это характерный набор симптомов, вроде дрожи и замедления движений, он может быть вызван не только разрушением дофаминовых нейронов черной субстанции (самой болезнью Паркинсона). Паркинсонизм могут вызывать препараты, блокирующие дофаминовую передачу – например, аминазин, галоперидол, резерпин.
Болезнь Паркинсона достаточно часто встречается у людей пожилого возраста (от 55 до 65 лет – 1%, потом еще чаще), поэтому ее полезно изучать. Для изучения болезни нужна модель, то есть нужен эффективный способ вызывания болезни у подопытного животного. Кажется, что вызвать болезнь Паркинсона должно быть очень сложно – легко ли избирательно убить нейроны определенного типа в определенной зоне мозга? Так вот, есть вещество, которое на это способно. А еще у этого вещества интересный механизм действия и очень веселая история открытия.

MPTP - главный герой
Так получилось, что MPTP впервые был протестирован не на лабораторных животных, а на человеке, точнее, человек сам на себе его случайно протестировал и заполучил паркинсонизм такой силы, что до лечения даже не мог разговаривать. Случай был настолько интересный, что его даже описали в научной статье.
Барри Кидстон начал употреблять вещества с 14 лет, он успел попробовать траву, амфетамины, барбитураты и много разных транквилизаторов, а в конце дошел до кодеина и петидина. Барри был химиком, и, конечно, решил сам что-нибудь сварить. Он попробовал синтезировать (у себя дома) несколько опиоидов, но ему удался только синтез дезметилпродина (MPPP).

Дезметилпродин
Барри понравился дезметилпродин, он несколько месяцев употреблял его внутривенно и внутримышечно. По его словам, ощущения были похожи на петидиновые.
Однажды он варил очередную порцию дезметилпродина и решил упростить синтез – не использовать охлаждение и не перекристаллизовывать продукт. Барри укололся этим продуктом, а через несколько дней его парализовало, и он онемел.  На тот момент Барри было 23 года.
Барри уложили в психушку с диагнозом «кататоническая шизофрения». Там его пытались лечить галоперидолом и электрошоком, но это не помогло. Его снова обследовали и назначили препараты против паркинсонизма – леводопу, карбидопу и бромокриптин. От этих препаратов Барри стало значительно лучше. Кстати, он тоже жаловался на «замедление мыслей», как многие паркинсоники.
После выхода из больницы Барри продолжил употреблять вещества и через год умер от передозировки смесью кокаина и кодеина. Его мозг препарировали и обнаружили разрушение нейронов черной субстанции и наличие телец Леви - один из признаков болезни Паркинсона.
Когда исследовали остатки препарата, которым ширялся Барри, выяснилось, что это смесь дезметилпродина и MPTP, побочного продукта синтеза.
Схема синтеза дезметилпродина
Дезметилпродин синтезируется по схеме, изображенной на рисунке. На первой стадии N-метилпиперидон (1) реагирует с фениллитием (2) с образованием третичного спирта (3). На второй стадии этот третичный спирт ацилируется припионовым ангидридом (4) (либо пропионилхлоридом) с образованием конечного продукта – дезметилпродина (5). По методике Альберта Зиринга, первооткрывателя дезметилпродина, последняя стадия проводится при охлаждении до -5*С. Оказалось, что если проводить последнюю стадии при температуре выше 30*С, то часть третичного спирта дегидратируется до MPTP (6). Вероятно, дегидратация катализируется кислотой, которая выделяется в ходе ацилирования.

Механизм токсического действия MPTP довольно сложный, но основной эффект связывают с тем, что MPTP метаболизируется в MPP+, который блокирует первый дыхательный комплекс ЭТЦ в митохондриях, попутно производя активные формы кислорода, и клетка гибнет от недостатка АТФ и окислительного стресса.
Предполагаемый механизм токсического действия MPTP
MPTP – липофильная незаряженная молекула, которая легко проникает в ГЭБ и накапливается в астроцитах. В них MPTP в две стадии окисляется моноаминоксидазой типа B до MPP+, токсичного метаболита, поэтому ингибиторы моноаминоксидазы B снижают токсическое действие MPTP.
MPP+ - заряженная молекула, поэтому не может свободно проникать сквозь мембраны. MPP+ выходит из астроцитов через какой-то из транспортеров органических катионов (OCT). Из межклеточного пространства MPP+ захватывается дофаминовыми нейронами через дофаминовый транспортер (DAT). Еще MPP+ накачивается в нейромедиаторные везикулы транспортером VMAT, в них он может какое-то время храниться.
MPP+ накапливается в матриксе митохондрий за счет мембранного потенциала (по такому же механизму в митохондриях накапливаются ионы Скулачева). MPP+ ингибирует первый дыхательный комплекс, при этом еще и образуются активные формы кислорода. Предположительно MPP+ ведет себя аналогично параквату, работая как одноэлектронный окислитель-восстановитель – принимает электрон от NADH-оксидазы, превращается в стабильный радикал и отдает электрон на кислород, в результате регенерируется MPP+ и образуется супероксидный анион-радикал.
Но дофаминовые нейроны есть не только в черной субстанции. К примеру, они еще есть в тубероинфундибулярном пути. Нейроны этой области мозга не затрагиваются при болезни Паркинсона. Если бы MPP+ убивал бы и эти нейроны, то он не очень-то подходил бы для моделирования болезни Паркинсона. Но оказывается, что по каким-то причинам нейроны тубероинфундибулярного пути от такого воздействия не погибают.
Еще есть гербицид паракват с очень похожей структурой.

Паракват
Паракват ингибирует работу фотосистемы 1 – принимает электрон и сбрасывает его на кислород. Паракват тоже способен вызывать паркинсонизм у людей, а MPP+ может работать как гербицид.
Литература
Glenn C. Davis et al. Chronic parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues
Albert Ziering, J. Lee Piperidine derivatives; 2-phenyl- and 2-phenylalkyl-piperidines
V. Jackson-Lewis et al.  MPTP and Oxidative Stress: It’s Complicated!
Benskey M et al. Recovery of hypothalamic tuberoinfundibular dopamine neurons from acute toxicant exposure is dependent upon protein synthesis and associated with an increase in parkin and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 expression.


Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 0 comments